Prophylaxis – Clínica de Vacinação

Como redesenhar as vacinas contra a COVID para que elas também protejam contra novas variantes do coronavírus

Linhagens que podem não ser alcançadas pela proteção conferida pelas vacinas atuais estão estimulando os fabricantes a redesenhar suas vacinas.

Artigo escrito originalmente em inglês por Ewen Callaway & Heidi Ledford/Revista Nature em 29 de janeiro de 2021
Fonte: https://www.nature.com/articles/d41586-021-00241-6

Conforme crescem as evidências de que novas variantes do coronavírus SARS-CoV-2 podem escapar da proteção conferida pelas vacinas em uso ou por infecções anteriores, cientistas estão explorando a ideia de redesenhar as vacinas que estão sendo lançadas em todo o mundo.
Pesquisadores ainda estão debatendo se as novas variantes poderiam prejudicar a eficácia das vacinas contra a COVID-19 de primeira geração. Mas alguns produtores já estão avançando com planos para atualizar suas vacinas para abranger as variantes emergentes, como as identificadas na África do Sul e no Brasil. Essas linhagens apresentam mutações que parecem diminuir a ação fundamental dos anticorpos em evitar infecções. Os pesquisadores também estão considerando a possibilidade de que as vacinas contra o coronavírus precisem ser atualizadas periodicamente, como acontece com a gripe.
A forma mais veloz e eficaz de combater a ameaça de variantes emergentes ainda é provavelmente vacinar rapidamente o maior número possível de pessoas com as vacinas disponíveis hoje, diz Mani Foroohar, analista de biotecnologia do banco de investimento SVB Leerink em Boston, Massachusetts: “Precisamos aplicar essas vacinas e conter esse vírus antes que ele exploda na nossa cara mais uma vez”.
Mas Foroohar e outros esperam que, no futuro, surjam novas vacinas para enfrentar as variantes COVID.

Precisaremos de vacinas contra a COVID-19 atualizadas?
“Ao que tudo indica, sim.”, diz Kanta Subbarao, virologista do Instituto Peter Doherty para Infecção e Imunidade em Melbourne, Austrália.
Laboratórios de todo o mundo estão correndo para entender a ameaça que as variantes emergentes do coronavírus representam para as vacinas. Mas os primeiros vislumbres desses estudos são mistos e incompletos. Uma variante identificada no final de 2020 na África do Sul, chamada 501Y.V2 (também conhecida como variante B.1.351), está entre as mais preocupantes. Ensaios de laboratório descobriram que ela carrega mutações que minam a potência dos “anticorpos neutralizantes” de inativação de vírus que foram produzidos por pessoas que receberam as vacinas de RNA da Pfizer ou da Moderna.
Se essas mudanças são suficientes para diminuir a eficácia dessas vacinas, não está claro, diz Subbarao. “Essa é a pergunta de um milhão de dólares, porque não sabemos de quanto anticorpo você precisa.” Outras características envolvidas na resposta imunológica às vacinas talvez possam contribuir para a proteção contra as variantes.
Mas em 28 de janeiro, a empresa de biotecnologia Novavax divulgou dados de testes clínicos mostrando que sua vacina experimental, projetada para combater o vírus original, foi cerca de 85% eficaz contra uma variante identificada no Reino Unido – mas menos de 50% eficaz contra 501Y.V2. Essa queda é preocupante, dizem os pesquisadores, porque indica que 501Y.V2 e outras variantes podem causar uma queda significativa na eficácia das vacinas.
“Acho que é inevitável que as vacinas mantenham a eficácia máxima, elas precisarão ser atualizadas. A única questão é com que frequência e quando”, diz Paul Bieniasz, virologista da Universidade Rockefeller, em Nova York, que co-liderou um dos estudos de anticorpos neutralizantes.

Como devemos decidir quando atualizar as vacinas?
Cientistas, autoridades de saúde e fabricantes de vacinas estão começando a discutir isso. Os pesquisadores estão apenas começando a aprender como as diferentes mutações alteram as respostas às vacinas e como as forças evolutivas podem fazer com que as mutações se espalhem. “Eu certamente não as atualizaria agora”, diz Bieniasz.
Um modelo que as atualizações da vacina contra a COVID pode seguir é o das vacinas contra a gripe sazonal, diz Subbarao, que dirige o Centro Colaborador da Organização Mundial de Saúde para Referência e Pesquisa sobre Influenza em Melbourne. Centros de pesquisa, incluindo o dela, monitoram cepas emergentes de gripe em busca de alterações genéticas que possam influenciar a eficácia das vacinas. Os pesquisadores usam estudos com anticorpos humanos e de furões para determinar se uma nova cepa de gripe pode “escapar” da proteção conferida pela vacina da temporada anterior e, portanto, precisa de uma atualização. Essas análises são realizadas anualmente para a temporada de gripe de cada hemisfério, e as mudanças são feitas apenas quando uma cepa evasiva de vacina é generalizada, diz Subbarao. “Se fosse localizado em uma região, um país, não mudaríamos a vacina para todo o hemisfério.”
Geralmente, o limite para atualizar vacinas contra a gripe é semelhante em magnitude ao limite para mudanças nas respostas de anticorpos neutralizantes que os pesquisadores vincularam à variante 501Y.V2. Mas ainda não está claro como essas mudanças – e a distribuição geográfica de diferentes variantes e mutações – proverão informações às atualizações da vacina contra a COVID-19. “Essas discussões estão apenas começando”, diz Subbarao. “Não podemos perseguir todas as variantes que surgem.”

Como as vacinas serão atualizadas?
Essa é outra questão em aberto. Algumas vacinas contra a COVID, incluindo as principais fabricadas pela Moderna, Pfizer e AstraZeneca, instruem as células a produzir a proteína spike do vírus – o alvo principal do sistema imunológico para os coronavírus. Variantes, incluindo a 501Y.V2, carregam mutações no spike que alteram as regiões direcionadas pelos anticorpos neutralizantes.
Uma possibilidade é trocar as versões antigas da proteína spike das vacinas – em grande parte com base no vírus que foi identificado pela primeira vez em Wuhan, China – por uma molécula atualizada que tem as alterações de aminoácidos específicos que impedem as respostas dos anticorpos. Mas os pesquisadores primeiro precisarão determinar se essas mudanças têm efeitos indiretos que alteram a forma como o sistema imunológico reage à vacina. Outra possibilidade é incluir as formas novas e antigas da proteína spike em uma única injeção – os cientistas chamam isso de vacina multivalente.
A Moderna começou a trabalhar na atualização de sua vacina de mRNA para corresponder às mutações do spike em 501Y.V2. A empresa de biotecnologia, com sede em Cambridge, Massachusetts, diz que também pretende testar a eficácia de uma terceira dose de sua vacina original contra o coronavírus e está estudando a possibilidade de uma vacina multivalente, disse Tal Zaks, diretor científico da Moderna, em uma teleconferência em 25 de janeiro com investidores. Mas antes de decidir por qualquer caminho, os pesquisadores precisarão estudar como os animais, e provavelmente como os humanos, respondem a qualquer atualização potencial da vacina, diz Subbarao. “Não vai ser tão simples quanto “alterar” um local de aminoácido e dizer ‘tudo bem, a gente acertou”.

Como as vacinas serão testadas e aprovadas?
Os desenvolvedores de vacinas testaram as vacinas contra a COVID atualmente disponíveis em ensaios de “fase III” envolvendo dezenas de milhares de participantes antes que os órgãos regulatórios autorizassem seu uso. Mas esse tipo de teste para uma vacina reformulada seria lento e difícil, agora que as vacinas de primeira geração estão sendo utilizadas em todo o mundo, diz o imunologista Drew Weissman, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia: “Não consigo imaginar como eles poderiam fazer um ensaio de fase III para uma variante”.
Não está claro quantos dados clínicos seriam necessários para aprovar uma atualização da vacina contra a COVID. As novas vacinas contra a gripe sazonal geralmente não requerem novos ensaios. Mas os órgãos regulatórios não têm a garantia de décadas de experiência e dados clínicos com vacinas contra a COVID. “Eles podem dizer: ‛É uma vacina totalmente nova, vamos fazer alguns testes clínicos”, diz Weissman.
O tamanho e a duração desses ensaios podem depender dedo encontro de “correlatos de proteção” pelos pesquisadores: características mensuráveis de uma resposta imune, como um determinado nível de anticorpos neutralizantes, que podem fornecer um marcador para proteção contra a COVID-19. Com esses marcadores, os pesquisadores não precisariam esperar que os participantes do ensaio fossem infectados com o coronavírus para saber se as vacinas estão funcionando – eles poderiam simplesmente medir as respostas imunológicas após cada dose.
Não há garantia de que um correlato robusto surgirá, diz Paul Offit, pesquisador de vacinas do Hospital Infantil da Filadélfia, na Pensilvânia. Mas mesmo sem uma correlação definitiva, os pesquisadores ainda podem ser capazes de demonstrar que sua nova vacina produz níveis de anticorpos semelhantes aos das vacinas de primeira geração. A Moderna espera poder contar com testes clínicos envolvendo centenas de participantes, em vez de milhares, para levar adiante sua vacina contra a variante 501Y.V2. Foroohar espera que a empresa leve cerca de cinco meses para ir desde a produção da nova vacina até o envio dos dados de seus testes aos reguladores.

Como as pessoas responderão às vacinas atualizadas se já tiverem sido imunizadas?
Os pesquisadores ainda não sabem como uma pessoa que foi totalmente vacinada com uma vacina contra a COVID de primeira geração responderá a uma vacina nova contra uma nova variante. Os imunologistas observam há muito tempo que as pessoas tendem a desenvolver respostas imunológicas mais robustas à primeira variante de um patógeno que encontram do que as variantes subsequentes. Esse fenômeno pode significar que as vacinas atualizadas podem induzir um número maior de respostas imunológicas mais brandas do que as da primeira vacina. “O receio é que a utilização de um reforço vacinal contra uma nova variante não produza uma resposta eficaz contra essa variante”, diz Weissman. “Isso só vá reforçar a imunidade contra as cepas antigas.”
Mas Weissman argumenta que há algumas evidências de que as vacinas de RNA podem não cair nessa tendência. Por razões que não são claras, algumas vacinas de RNA desencadeiam respostas imunes surpreendentemente complexas, produzindo anticorpos que visam regiões de proteínas virais que muitas vezes não são detectadas por respostas a outros tipos de vacinas. Isso pode significar que as vacinas de RNA também serão mais capazes de direcionar as alterações presentes em uma variante, diz Weissman.
E Offit observa que uma resposta específica da contra uma variante pode não ser necessária: mesmo que uma vacina atualizada aumente principalmente a resposta a uma vacina anterior contra o coronavírus, isso ainda pode ser suficiente para combater as variantes, diz ele.

O que os fabricantes de vacinas estão fazendo?
Como a Moderna, outros fabricantes de vacinas contra o coronavírus informaram que estão procurando atualizar suas vacinas. Eles incluem a Johnson & Johnson, de New Brunswick, New Jersey, que está desenvolvendo uma vacina de dose única contra o coronavírus.
Alguns aspirantes a fabricantes de vacinas estão de olho na ameaça que as novas variantes podem representar desde o início. Uma equipe da Gritstone Oncology decidiu se concentrar neste potencial problema ao desenvolver uma vacina que visa locais diferentes em várias proteínas virais, em contraste com as vacinas de primeira geração que visam apenas a proteína spike, diz Andrew Allen, presidente da empresa em Emeryville, Califórnia. A esperança é que a vacina, que em breve deve iniciar os testes clínicos, torne difícil para o vírus escapar da imunidade, pois muitas mudanças genéticas seriam necessárias para isso. “Você pode viver perseguindo as variantes ou você pode tentar chegar na frente delas”, diz Allen.
Como atualizar a produção das vacinas existentes é relativamente simples, uma nova vacina de RNA poderia ser projetada e fabricada para testes clínicos dentro de seis semanas, estima Weissman.
Mas isso é apenas o começo. “Produzir uma vacina em massa é difícil. Começar tudo de novo vai ser difícil”, diz Offit.
Alguns pesquisadores esperam que as atualizações periódicas das vacinas contra o coronavírus, como acontece com a gripe, se tornem lugar comum. “Isso não é incomum”, diz Stanley Plotkin, um consultor que assessora empresas sobre vacinas. Mas isso pode significar que as preocupações com as cadeias de abastecimento e logística continuarão por algum tempo.

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